而靶向治疗和免疫治疗问世后,继发性耐药又称

作者: 饮食养生  发布:2019-10-07

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EGFR-TKIs已经在晚期NSCLC治疗中发挥了重要作用,在二线治疗非选择性晚期NSCLC中,基本取得了与二线化疗相似的疗效,但安全性和耐受性更佳。厄洛替尼的维持治疗同样也取得了阳性结果。对于EGFR突变晚期的NSCLC,EGFR-TKIs取得了较化疗高2-3倍的疗效,并伴有生活质量的明显改善。因此,对这类患者,EGFR-TKIs应作为首选一线方案。EGFR-TKIs进入临床应用的时间尚短,有许多问题尚未阐明,尤其是获得性耐药问题,均有待今后进行更好的临床实践来解答。

先看一项临床试验结果:2019年6月3日,在新近结束的ASCO大会上,一项关于晚期非小细胞肺癌,经免疫治疗5年后的随访数据公布,帕博利珠单抗用于初治或经治晚期非小细胞肺癌可以带来长期的生存获益,尤其是在PD-L1≥50%的晚期初治非小细胞肺癌患者中,5年生存率更是达到了29.6%,所有患者的5年生存率至少为15%以上。

EGFR-TKI耐药简介

1.EGFR-TKI获得性耐药机制

这项试验是基于免疫治疗的KEYNOTE-001研究,也是KEYNOTE系列的首个临床研究。

EGFR-TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗无反应,占所有耐药的7%-13%。继发性耐药又称获得性耐药,获得性耐药一般满足如下标准:

EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs 治疗NSCLC的优势人群相一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而,EGFR-TKIs分子靶向治疗疗效维持时间短,中位疾病进展时间为8个月左右,几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者,最终都难逃复发进展的厄运。

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①既往接受过单药EGFR-TKI治疗;

T790M突变学说认为EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR 790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合。研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

近些年,肺癌领域的治疗发生了巨大变化,除了传统的化疗、放疗以外,精准靶向治疗得到了长足进展,新药的不断研发上市让人眼花缭乱,而免疫治疗的问世,更是颠覆了传统的治疗观念,第一次把开发人体自身的免疫力用在了肿瘤治疗上,不管是临床试验结果,还是现实世界中的病例,都让人看到了惊喜的效果。

②符合以下标准之一:

MET是HGF的受体,编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区,与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。Engelman等人于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是EGFR-TKI的一种继发性耐药机制,他们在构造EGFR-TKI继发性耐药细胞株模型时发现该现象是由MET基因扩增引起的;他们也同时发现有22%的EGFR-TKI继发性耐药患者的肿瘤组织中存在MET基因扩增。后续的研究表明MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游的信号通路,导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。不仅如此,科学家们的后续研究也发现扩增MET基因过表达的克隆而发挥对EGFR-TKI的继发性耐药作用,因此,MET基因的扩增在EGFR-TKI的继发性耐药中也具有重要的地位。

以非小细胞肺癌为例,在靶向和免疫治疗问世前,接受标准化疗的患者5年生存率仅为5.5%,绝大多数患者会在1-2年内死亡,而靶向治疗和免疫治疗问世后,把晚期肺癌的生存期一再延长,可选的治疗药物也越来越多,超过5年生存期的患者也在大幅攀升。

1) 存在EGFR基因敏感突变(如G719X、19del、L858R、L561Q);

2.EGFR-TKI获得性耐药的解决策略

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2) 一线使用EGFR-TKI有临床获益,包括完全缓解、部分缓解[PR或超过6个月的疾病稳定];

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。

接下来就看一看,近些年肺癌领域的治疗进展。

③持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后疾病进展;停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗。

研究提示T790M通过引起EGFR空间构象改变、增加EGFR和ATP的亲和力从而削弱吉非替尼/厄洛替尼和EGFR TK区域的结合能力。目前多种第二代EGFR-TKIs(HKI-272、EKB-569、CI-1033和BIBW2992)以共价键结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的cys-797,与EGFR结合的方式不同于传统EGFR-TKIs的非共价结合,在某些耐药机制如T790M存在的情况下仍保持活性。近期发表的数据充分支持了在携带T790M耐药突变的NSCLC患者中应用这一策略的有效性。有研究者认为,在对第一代EGFR-TKIs耐药的肿瘤细胞模型中,不可逆EGFR-TKIs不仅能够克服T790M突变诱导的离题障碍,而且也不受配体结合后的受体内射作用增加的影响。内射作用后,可逆性的EGFR-TKIs会从EGFR复合物中分离,但通过与EGFR不可逆性交联作用可预防这一现象。

一、靶向治疗

图1为一代EGFR-TKI治疗晚期肺癌的获得性耐药的机制。已有证据显示其机制主要包括:EGFR二次突变(如T790M突变的出现),EGFR下游信号分子活化,旁路激活,表型转化。

最新一些研究表明,兼具第一代和第二代EGFR-TKIs特点的第三代EGFR-TKIs显示除了对T790M突变的NSCLC强大的治疗效果,代表药物有CO1686、AZD9291、HM61713。这三个药物均对既往接受TKIs治疗的EGFR突变阳性患者有效,同时具备出色的安全性和耐受性,上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。这三个药物预计在EGFR突变阳性的的NSCLC的一线治疗中会有一席之地,但需要未来临床试验加以验证。

1、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

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另外的方法就是耐药后选用不同靶点的治疗药物,如抗血管生成药物索拉菲尼等。NSCLC是高异质性的恶性肿瘤,单靶点药物在阻滞肿瘤驱动信号通路的同时也激活了肿瘤的逃逸机制,导致肿瘤细胞可能通过其他旁路再次激活增殖。因此,在确保低毒性、安全性的前提下可以尽可能多的抑制肿瘤信号通路。由于肺癌组织中同时存在EGFR突变型细胞和野生型细胞,用EGFR-TKIs抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为了优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床研究正在开展中。

自从2004 年发现了EGFR的存在以后,以此入手来治疗非小细胞肺癌就成了国内外重点的研究对象。 2005年,可逆性的酪氨酸激酶抑剂吉非替尼问世,临床证实对具有19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变的非小细胞肺癌患者效果良好,也从此拉开了肺癌靶向治疗的大幕。

图1.经一代EGFR-TKI治疗获得性耐药的机制

有假说提出用单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是EGFR胞外结构域发生改变后使TKIs无法与之结合,而单克隆抗体可以将其结构域打开,TKIs可重新结合上去。也有人提出EGFR“休假”假说,认为化疗和TKIs可序贯使用,化疗后疾病进展可改用TKIs,当TKIs失败后在重新用原来的化疗方案,有部分患者可能有效。目前,也有相关临床试验正在进行。

研究发现,癌症的发生是因为正常细胞的某个基因片段出现了变异,导致细胞自动活化,从而无限的分裂、增殖,这个增殖活化的突变基因片段,就是靶向治疗攻击的靶点,以此研制出来的药物就是靶向药物。

图中为第一代EGFR TKIs的耐药机制。不同机制的发生率及对比结果显示在图中,显示的发生率是近似值。红色文字表示突变,蓝色文字代表扩增。E↑为表达增加;A,过度激活;R↑,上调;R↓,下调;E↓为低表达;表型转化:NSCLC转移为SCLC。

获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战,从而增加了临床治疗肺癌的难度。科学家正对此进行探索,已取得的成果正在帮助我们克服获得性耐药的发生,未来将会有更好的临床实践来解答获得性耐药的问题。未来的靶向治疗,可能会更加复杂,同时也会更加应用广泛。

当然,癌细胞增殖的靶点非常复杂,并非单一的某个点,EGFR就是人类发现的第一个癌细胞增殖的靶点,也是临床最常见的基因突变位点,据统计,在东方人种,女性不吸烟的肺腺癌患者中,存在EGFR突变位点的超过了60%。目前发现的其它其它突变位点还有:ALK、ROS1、HER2、BRAF、RET、AKT等。

针对获得性耐药的EGFR-TKI开发现状

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表1列出了目前用于非小细胞肺癌的EGFR-TKI适应症开发情况,表2列出目前针对T790M靶点进入临床及已经上市的药物。其中Afatinib、Crizotinib、Ceritinib、Apatinib、DS-6051b、LOXO-101均为多靶点药物。在这里介绍几个笔者认为比较有潜力的新药,为新药的开发提供一些思路。

以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为代表的靶向药物并称为第一代EGFR-TKI,对存在EGFR突变基因靶点的非小细胞肺癌患者效果良好,单纯口服药物就能把病情控制8-12个月。

Apatinib

第二代EGFR-TKI,以阿法替尼、达克替尼为代表,是一种不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂,从目前的数据来看,二代的疗效要好于第一代,但毒副作用较一代偏大,在一定程度上限制了二代药物的发展。

Apatinib是由我国恒瑞公司开发的一款具有自主知识产权的新药,2014年12月被CFDA首次批准上市,适应症为晚期胃癌或食管胃结合部癌患者三线及三线以上治疗。虽然之前有证券公司认为该药物适应症较窄,不会有很强势的市场表现。但事实证明了恒瑞对这一产品的开发策略及定位是正确的。上市后仅用了两年时间,市场销售额就达到10亿元左右。在2017年9月,甲磺酸阿帕替尼片被纳入国家医保乙类目录。可谓喜报连连,未来销售将进入黄金期进一步放量。相对于非小细胞肺癌,胃癌的靶向治疗研究进展一直相较缓慢。晚期GEJ或胃癌转移患者的一、二线治疗方案为细胞毒药物化疗方案,很少患者能得到完全治愈。如果这些患者对二线化疗不敏感,一直以来没有其它的治疗选择。针对人表皮生长因子HER2的曲妥珠单抗是治疗胃癌的第一个靶向药物。适应症为“与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合,用于HER2阳性晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的一线治疗”。另外两个靶向药物均是抗血管生成抑制剂,一个是雷莫单抗,REGARD和RAINBOW两项重要研究显示二线雷莫单抗治疗晚期胃癌疗效显著。另外一个是阿帕替尼,作为首个晚期胃癌的三线药物可使总OS延长1个月。

澳门皇冠金沙网站,第三代EGFR-TKI以奥西替尼为代表,疗效最好,不良反应较少,可以一线用于存在EGFR敏感基因突变的肺癌患者,而且,对于一代靶向药物耐药后,如果检测存在T790M突变的患者,奥西替尼效果良好,能把疾病的缓解时间再延长一年。

由于基于批准的Ⅰ、II、III期临床试验患者病例数仅有400多人,且均为符合纳入标准的身体机能较好的患者,如果扩大样本量,就有可能会发现在II、III 期试验中没有出现的安全性问题。所以,在2015年启动了Ahead-G201研究(全国多中心Ⅳ期临床试验)计划纳入不少于2000例二线化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌受试者,并通过前瞻性、开放性、单臂的研究设计来进一步评价阿帕替尼在广泛人群中使用的安全性,尤其是少见的重要不良反应,同时进一步评价患者使用阿帕替尼的有效性。2018年1月,美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会报道了Ahead-G201研究的阶段性成果:该研究证实,在临床真实世界中,更多患者使用阿帕替尼500mg,其疗效与临床Ⅲ期研究相似,不良反应也相似,且未新发现的不良反应。

目前第四代EGFR-TKI正在研发中。

除了胃癌,针对肺癌、肝癌、结直肠癌的临床研究目前正在进行。例如缺少有效靶向治疗方法的小细胞癌。Apatinib联合化疗药物治疗小细胞肺癌的适应症已经处于三期临床研究阶段,试验于2016年9月启动(NCT02875457),预计主要结果在2018年9月收集完毕。阿帕替尼已被批准为二线治疗晚期胃癌。几个非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌的III期临床试验也显示阿帕替尼具有毒副作用少,患者耐受性好的特点。然而,在小细胞肺癌的临床应用领域,阿帕替尼使用仍缺乏循证医学的支持。依托泊苷和顺铂化疗是小细胞肺癌患者的一线治疗标准。NCT02875457是一项多中心,随机前瞻性研究,目的是调查阿帕替尼联合依托泊苷和顺铂化疗广泛用于小细胞肺癌一线后维持治疗的疗效和安全性。维持治疗始终是近年的研究热点。理论上而言,一线治疗达疾病控制者,给予一个与前期治疗无交叉耐药、且高效低毒的药物维持,有可能延缓疾病进展时间,提高生活质量,进而延长总生存期,同时亦增加患者接受后续治疗的机会。此外,阿帕替尼针对RET靶点的药物亦在开发之中,处于临床二期研究阶段,RET融合在非小细胞肺癌中检出率为1~2%,在从不吸烟或轻微吸烟的腺癌或鳞癌人群中有更大的发生率。

上述药物都已经在国内上市,除二代的达克替尼以外,其它药物都已降价并纳入了医保。

T790M突变,竞争激烈,要么follow on,要么me better!

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除了首个针对T790M突变的药物Osimertinib已经上市以外,其他me too类药物都在临床开发阶段,目前开发速度最快的为AVITINIB MALEATE 、HS-10296、Alflutinib均已经进入临床二期研究阶段。根据Evaluate Pharma 对于1986-2012年间上市的492个药物进行研究,考察了这些药物在上市期间获得的最大市场份额,发现第一个进入市场的药物最多占40%,第二个能达到33%,第三个和第四个能达到10-23%。所以,me-too药物的竞争力逐渐在下滑,最好me follow on,想要后来者居上,至少要做到me better。从Osimertinib目前的临床应用情况来看,me better的难度非常大。

2、间变性淋巴瘤激酶 抑制剂

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2007 年,EML4-ALK 融合基因被发现,ALK基因成为了非小细胞肺癌靶向治疗的又一重要靶点。也就是说,有部分肺癌患者是因为细胞发生了ALK基因的融合变异,正是这种基因变异导致了癌细胞的发生,这部分患者占比较少,约占所有非小细胞肺癌患者的3~5%。2011年,第一个ALK抑制剂克唑替尼在美国获批上市,2013年8月在中国获批上市。

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